Formation cannabis médical : L’effet d’entourage

Une plante complète avec des effets multiples

Formation cannabis médical : L’effet d’entourage​

Une plante complète avec des effets multiples​

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Toute personne s’intéressant au cannabis médical croisera un jour la notion d’effet d’entourage. Ce concept, né à la fin des années 90 parallèlement à la découverte du système endocannabinoïde, est porteur d’une histoire particulière et pourrait expliquer certaines variations d’effets parfois rapportées entre des extraits « complets » de cannabis et des actifs purifiés. L’effet d’entourage a fait l’objet de multiples travaux de recherche, avec parfois des conclusions non congruentes. Dans ce chapitre, nous résumons l’histoire de cette théorie et présentons quelques-unes de ces études, favorables ou défavorables.

Bon visionnage !

L'effet d'entourage

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De quoi s'agit-il ?

Le cannabis est une plante, il contient donc de nombreuses molécules, notamment des métabolites secondaires. […]  

Pris isolément, ces nombreux actifs peuvent avoir des effets pharmacologiques différents de ceux portés par la plante ou ses extraits. Cette idée, qui s’applique à tout extrait végétal non purifié, a donné lieu, dans le cas particulier du cannabis, à l’élaboration du concept d’effet d’entourage. 

Ce concept peut se définir comme désignant la théorie selon laquelle, d’une part, les nombreux constituants du cannabis peuvent agir, par des mécanismes multiples, pour améliorer l’activité thérapeutique de manière cumulative ou synergique ; et d’autre part, le cannabis peut également contenir des composés qui atténuent les effets indésirables des actifs prédominants. 

manipulation de laboratoire

Une découverte récente

C’est en 1998 que la notion d’effet d’entourage est mentionnée, telle quelle, pour la première fois, dans une publication de Ben-Shabat, un doctorant de l’équipe de Raphael Mechoulam. 

A l’époque, cette terminologie n’est pas utilisée pour désigner une quelconque interaction entre différentes molécules d’origine végétale mais pour nommer un phénomène, observé au sein de ce qui ne s’appelle pas encore le système endocannabinoïde, à savoir la potentialisation de l’activité d’un endocannabinoïde, le 2-AG, par d’autres molécules lipidiques naturellement produites par le corps humain. 

Ben-Shabat a ainsi introduit le nom de cet effet, mais le principe concerné à l’époque ne correspondait pas à l’acceptation actuelle du terme.

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Bibliographie générale

Backes, M. (2017). Cannabis Pharmacy: The Practical Guide to Medical Marijuana — Revised and Updated. Black Dog & Leventhal.

Baron, E. P. (2018). Medicinal Properties of Cannabinoids, Terpenes, and Flavonoids in Cannabis, and Benefits in Migraine, Headache, and Pain: An Update on Current Evidence and Cannabis Science. Headache 58, 1139–1186. doi: 10.1111/head.13345.​

​Ben-Shabat, S., Fride, E., Sheskin, T., Tamiri, T., Rhee, M. H., Vogel, Z., Bisogno, T., De Petrocellis, L., Di Marzo, V., & Mechoulam, R. (1998). An entourage effect : Inactive endogenous fatty acid glycerol esters enhance 2-arachidonoyl-glycerol cannabinoid activity. European Journal of Pharmacology, 353(1), 23‑31. doi: 10.1016/s0014-2999(98)00392-6​

Ferber, S. G., Namdar, D., Hen-Shoval, D., Eger, G., Koltai, H., Shoval, G., Shbiro, L., & Weller, A. (2020). The « Entourage Effect » : Terpenes Coupled with Cannabinoids for the Treatment of Mood Disorders and Anxiety Disorders. Current Neuropharmacology, 18(2), 87‑96. doi: 10.2174/1570159X17666190903103923​

​Hanuš, L. O., Meyer, S. M., Muñoz, E., Taglialatela-Scafati, O., and Appendino, G. (2016). Phytocannabinoids: a unified critical inventory. Nat. Prod. Rep. 33, 1357–1392. doi: 10.1039/C6NP00074F.​

​Koltai, H., & Namdar, D. (2020). Cannabis Phytomolecule ’Entourage’ : From Domestication to Medical Use. Trends in Plant Science, 25(10), 976‑984. doi: 10.1016/j.tplants.2020.04.007​

Maayah, Z. H., Takahara, S., Ferdaoussi, M., and Dyck, J. R. B. (2020). The molecular mechanisms that underpin the biological benefits of full-spectrum cannabis extract in the treatment of neuropathic pain and inflammation. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 1866, 165771. doi: 10.1016/j.bbadis.2020.165771.​

McPartland, J. M., and Pruitt, P. L. (1999). Side effects of pharmaceuticals not elicited by comparable herbal medicines: the case of tetrahydrocannabinol and marijuana. Altern Ther Health Med 5, 57–62.​

​McPartland, J. M., & Russo, E. B. (2001). Cannabis and Cannabis Extracts. Journal of Cannabis Therapeutics, 1(3‑4), 103‑132. doi: 10.1300/J175v01n03_08​

​Mechoulam, R., & Ben-Shabat, S. (1999). From gan-zi-gun-nu to anandamide and 2-arachidonoylglycerol : The ongoing story of cannabis. Natural Product Reports, 16(2), 131‑143. doi: 10.1039/A703973E​

​Russo, E. B. (2011). Taming THC : Potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects. British Journal of Pharmacology, 163(7), 1344‑1364. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01238.x​

Russo, E. B., & Marcu, J. (2017). Chapter Three – Cannabis Pharmacology : The Usual Suspects and a Few Promising Leads. In D. Kendall & S. P. H. Alexander (Éds.), Advances in Pharmacology (Vol. 80, p. 67‑134). Academic Press. doi: 10.1016/bs.apha.2017.03.004​

Russo, E. B., & McPartland, J. M. (2003). Cannabis is more than simply delta(9)-tetrahydrocannabinol. Psychopharmacology, 165(4), 431‑432; author reply 433-434. doi: 10.1007/s00213-002-1348-z​

Littérature supportive

Beaucoup de travaux se sont spécifiquement intéressés aux interactions entre THC et CBD

- Le CBD bloquerait certains certains effets du THC, notamment les réactions anxieuses​

Karniol, I. G., Shirakawa, I., Kasinski, N., Pfeferman, A., and Carlini, E. A. (1974). Cannabidiol interferes with the effects of Δ9-tetrahydrocannabinol in man. European Journal of Pharmacology 28, 172–177. doi: 10.1016/0014-2999(74)90129-0.​

Zuardi, A. W., Shirakawa, I., Finkelfarb, E., and Karniol, I. G. (1982). Action of cannabidiol on the anxiety and other effects produced by delta 9-THC in normal subjects. Psychopharmacology (Berl) 76, 245–250. doi: 10.1007/BF00432554.​

Bhattacharyya, S., Morrison, P. D., Fusar-Poli, P., Martin-Santos, R., Borgwardt, S., Winton-Brown, T., et al. (2010). Opposite Effects of Δ-9-Tetrahydrocannabinol and Cannabidiol on Human Brain Function and Psychopathology. Neuropsychopharmacology 35, 764–774. doi: 10.1038/npp.2009.184.​

Englund, A., Morrison, P. D., Nottage, J., Hague, D., Kane, F., Bonaccorso, S., et al. (2013). Cannabidiol inhibits THC-elicited paranoid symptoms and hippocampal-dependent memory impairment. J Psychopharmacol 27, 19–27. doi: 10.1177/0269881112460109.​

- Le CBD pourrait à la fois inhiber certains effets et en potentialiser d’autres (rôle de la dose ?)​

Karniol, I. G., and Carlini, E. A. (1973). Pharmacological interaction between cannabidiol and delta 9-tetrahydrocannabinol. Psychopharmacologia 33, 53–70. doi: 10.1007/BF00428793.​

Solowij, N., Broyd, S., Greenwood, L.-M., van Hell, H., Martelozzo, D., Rueb, K., et al. (2019). A randomised controlled trial of vaporised Δ9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol alone and in combination in frequent and infrequent cannabis users: acute intoxication effects. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 269, 17–35. doi: 10.1007/s00406-019-00978-2.​

- Un mélange THC:CBD serait plus efficace que le THC seul sur les douleurs cancéreuses​

Johnson, J. R., Burnell-Nugent, M., Lossignol, D., Ganae-Motan, E. D., Potts, R., and Fallon, M. T. (2010). Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of the efficacy, safety, and tolerability of THC:CBD extract and THC extract in patients with intractable cancer-related pain. J Pain Symptom Manage 39, 167–179. doi: 10.1016/j.jpainsymman.2009.06.008.​

D’autres travaux se sont intéressés à certains actifs « entourés »​

- Des échantillons de cannabis provoqueraient des effets plus forts que la quantité correspondante en THC

Carlini, E. A., Karniol, I. G., Renault, P. F., and Schuster, C. R. (1974). Effects of Marihuana in Laboratory Animals and in Man. British Journal of Pharmacology 50, 299–309. doi: 10.1111/j.1476-5381.1974.tb08576.x.​

- Le CBD entouré serait plus efficace que le CBD seul​

Gallily, R., Yekhtin, Z., and Hanuš, L. O. (2015). Overcoming the Bell-Shaped Dose-Response of Cannabidiol by Using Cannabis Extract Enriched in Cannabidiol. Pharmacology & Pharmacy 6, 75–85. doi: 10.4236/pp.2015.62010.​

Pamplona, F. A., da Silva, L. R., and Coan, A. C. (2018). Potential Clinical Benefits of CBD-Rich Cannabis Extracts Over Purified CBD in Treatment-Resistant Epilepsy: Observational Data Meta-analysis. Front. Neurol. 9. doi: 10.3389/fneur.2018.00759.​

Littérature contradictoire

Travaux relatifs aux associations THC-CBD

- Absence d’interaction THC-CBD​

Karschner, E. L., Darwin, W. D., McMahon, R. P., Liu, F., Wright, S., Goodwin, R. S., et al. (2011). Subjective and physiological effects after controlled Sativex and oral THC administration. Clin Pharmacol Ther 89, 400–407. doi: 10.1038/clpt.2010.318.​

​Haney, M., Malcolm, R. J., Babalonis, S., Nuzzo, P. A., Cooper, Z. D., Bedi, G., et al. (2016). Oral Cannabidiol does not Alter the Subjective, Reinforcing or Cardiovascular Effects of Smoked Cannabis. Neuropsychopharmacology 41, 1974–1982. doi: 10.1038/npp.2015.367.​

​Morgan, C. J. A., Freeman, T. P., Hindocha, C., Schafer, G., Gardner, C., and Curran, H. V. (2018). Individual and combined effects of acute delta-9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol on psychotomimetic symptoms and memory function. Transl Psychiatry 8, 181. doi: 10.1038/s41398-018-0191-x.​

Englund, A., Oliver, D., Chesney, E., Chester, L., Wilson, J., Sovi, S., et al. (2022). Does cannabidiol make cannabis safer? A randomised, double-blind, cross-over trial of cannabis with four different CBD:THC ratios. Neuropsychopharmacol., 1–8. doi: 10.1038/s41386-022-01478-z.​

Travaux relatifs aux actifs « entourés »​

- Absence de différence d’effets entre cannabis et THC ​

Wachtel, S. R., ElSohly, M. A., Ross, S. A., Ambre, J., and de Wit, H. (2002). Comparison of the subjective effects of Delta(9)-tetrahydrocannabinol and marijuana in humans. Psychopharmacology (Berl) 161, 331–339. doi: 10.1007/s00213-002-1033-2.​

​Cannabis-In-Cachexia-Study-Group, Strasser, F., Luftner, D., Possinger, K., Ernst, G., Ruhstaller, T., et al. (2006). Comparison of orally administered cannabis extract and delta-9-tetrahydrocannabinol in treating patients with cancer-related anorexia-cachexia syndrome: a multicenter, phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial from the Cannabis-In-Cachexia-Study-Group. J Clin Oncol 24, 3394–3400. doi: 10.1200/JCO.2005.05.1847.​

Haney, M., Gunderson, E. W., Rabkin, J., Hart, C. L., Vosburg, S. K., Comer, S. D., et al. (2007). Dronabinol and marijuana in HIV-positive marijuana smokers. Caloric intake, mood, and sleep. J Acquir Immune Defic Syndr 45, 545–554. doi: 10.1097/QAI.0b013e31811ed205.​

Hypothèses mécanistiques

Cannabinoïdes

Shahbazi, F., Grandi, V., Banerjee, A., and Trant, J. F. (2020). Cannabinoids and Cannabinoid Receptors: The Story so Far. iScience 23, 101301. doi: 10.1016/j.isci.2020.101301.​

Terpènoïdes : mécanisme d’action incertain​

- Effet analgésique du myrcène impliquant le système opioïde

Rao, V. S., Menezes, A. M., and Viana, G. S. (1990). Effect of myrcene on nociception in mice. J Pharm Pharmacol 42, 877–878. doi: 10.1111/j.2042-7158.1990.tb07046.x.​

- Effet anti-inflammatoire de l’a-pinène et du BCP via l’inhibition des prostaglandines ​

Martin, S., Padilla, E., Ocete, M. A., Galvez, J., Jiménez, J., and Zarzuelo, A. (1993). Anti-inflammatory activity of the essential oil of Bupleurum fruticescens. Planta Med 59, 533–536. doi: 10.1055/s-2006-959755.​

- Inhibition de l’acétylcholinesterase l’a-pinène ​

Perry, N. S., Houghton, P. J., Theobald, A., Jenner, P., and Perry, E. K. (2000). In-vitro inhibition of human erythrocyte acetylcholinesterase by salvia lavandulaefolia essential oil and constituent terpenes. J Pharm Pharmacol 52, 895–902. doi: 10.1211/0022357001774598.​

- Stimulation de la sécrétion d’IL-8 par l’humulène​

Satsu, H., Matsuda, T., Toshimitsu, T., Mori, A., Mae, T., Tsukagawa, M., et al. (2004). Regulation of interleukin-8 secretion in human intestinal epithelial Caco-2 cells by α-humulene. BioFactors 21, 137–139. doi: 10.1002/biof.552210127.​

Terpènoïdes : possible action sur le système endocannabinoïde​

- Absence d’effet de plusieurs terpènes sur CB1 et CB2

Santiago, M., Sachdev, S., Arnold, J. C., McGregor, I. S., and Connor, M. (2019). Absence of Entourage: Terpenoids Commonly Found in Cannabis sativa Do Not Modulate the Functional Activity of Δ9-THC at Human CB1 and CB2 Receptors. Cannabis Cannabinoid Res 4, 165–176. doi: 10.1089/can.2019.0016.​

Finlay, D. B., Sircombe, K. J., Nimick, M., Jones, C., and Glass, M. (2020). Terpenoids From Cannabis Do Not Mediate an Entourage Effect by Acting at Cannabinoid Receptors. Front. Pharmacol. 11. doi: 10.3389/fphar.2020.00359.​

- Propriétés agonistes CB2 du BCP

Gertsch, J., Leonti, M., Raduner, S., Racz, I., Chen, J.-Z., Xie, X.-Q., et al. (2008). Beta–caryophyllene is a dietary cannabinoid. Proc Natl Acad Sci U S A 105, 9099–9104. doi: 10.1073/pnas.0803601105.​

- Effets cannabimimétiques de certains terpènes dont action directe CB1​

LaVigne, J. E., Hecksel, R., Keresztes, A., and Streicher, J. M. (2021). Cannabis sativa terpenes are cannabimimetic and selectively enhance cannabinoid activity. Sci Rep 11, 8232. doi: 10.1038/s41598-021-87740-8.​

Raz, N., Eyal, A. M., Berneman Zeitouni, D., Hen-Shoval, D., Davidson, E. M., Danieli, A., et al. (2023). Selected cannabis terpenes synergize with THC to produce increased CB1 receptor activation. Biochemical Pharmacology, 115548. doi: 10.1016/j.bcp.2023.115548.​

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